چمران با پیروزی شکوهمند انقلاب اسلامی ایران، بعد از ۲۳ سال دوری، به وطن باز گشت و همه تجربیات انقلابی و علمی خود را در خدمت انقلاب گذاشت. خاموش و آرام ولی فعالانه و قاطعانه به سازندگی پرداخت و همه تلاش خود را صرف تربیت اولین گروه‏ های پاسداران انقلاب در سعدآباد کرد. وی در شغل معاونت نخست‏ وزیر در امور انقلاب شب و روز خود را به خطر می‏اندازد تا سریع ‏تر و قاطعانه‏ تر مسئله کردستان را فیصله دهد تا اینکه بالاخره در قضیه پاوه قدرت ایمان و فداکاری او بر همگان ثابت می‏ شود. شهید چمران بعد از پیروزی بر دستمال سرخ‌ها در پاوه به تهران احضار شد و از طرف رهبر عالیقدر انقلاب، حضرت امام‏ خمینی (ره)، به وزارت دفاع منصوب گردید.

پس از شروع جنگ تحمیلی عراق علیه ایران، دوران حماسه ساز و پرتلاش دیگری در زندگی مصطفی آغاز می شود. دكتر چمران در آن دوران  نمونه كامل ایثار، شجاعت و در عین فروتنی و كار مداوم و بدون سر و صدا و فقط برای رضای خدا بود. او بعد از حمله ناجوانمردانه ارتش صدام به مرزهای ایران و یورش سریع آنها به شهر ها و روستا ها و مردم بی دفاع ، نتوانست آرام بگیرد و به خدمت امام امت رسید و با اجازه ایشان و به همراه مقام معظم رهبری، آیت الله  خامنه ای كه در آن زمان نماینده دیگر امام در شورای عالی دفاع و نماینده مردم تهران در مجلس شورای اسلامی بود ، به اهواز رفت. از آنجایی كه او هیچ وقت هراسی از مرگ نداشت، از همان بدو ورود دست بكار شد و در شب اول حمله چریكی ای را علیه تانك های دشمن كه تا چند كیلومتری شهر اهواز پیشروی كرده بودند، انجام داد.

مصطفی چمران گروهی از رزمندگان داوطلب را  به گرد خود جمع كرد و با تربیت و سازماندهی آنان، ستاد جنگ های نامنظم را در اهواز تشكیل داد. این گروه كم‌كم قوت گرفت و منسجم شد و خدمات زیادی انجام داد. ایجاد واحد مهندسی فعال برای ستاد جنگ های نامنظم یكی از این برنامه ها بود، كه به كمك آن جاده های نظامی به سرعت و در نقاط مختلف ساخته شد و با نصب پمپ های آب در كنار رود كارون و احداث یك كانال به طول حدود بیست كیلومتر و عرض یكصد متر در مدتی كوتاه، آب كارون را به طرف تانك های دشمن روانه ساخت، بطوری كه آنها مجبور شدند چند كیلومتری عقب نشینی كنند و سدی عظیم مقابل خود بسازند.  این عمل فكر تسخیر اهواز را برای همیشه از سردشمنان به دور كرد.

یكی دیگر از كارهای مهم و اساسی او از همان روزهای اول، ایجاد هماهنگی بین ارتش، سپاه پاسداران و نیروهای داوطلب مردمی بود كه در منطقه حضور داشتند. بازده این حركت و شیوه جنگ مردمی و هماهنگی كامل بین نیروهای موجود، تاكتیك تقریباً جدید جنگی بود. چیزی كه ابرقدرت ها قبلاً فكر آن را نكرده بودند. متأسفانه این هماهنگی در خرمشهر به وجود نیامد و نیروهای مردمی تنها ماندند. او تصمیم داشت به خرمشهر  برود ولی به علت  خطر سقوط جدی اهواز، موفق نشد؛ چندین بار نیروهایی بین دویست تا یك هزار نفر را سازماندهی كرده و به خرمشهر فرستاد . آنان به كمك دیگر برادران خود توانستند در جنگی نا برابر مقابل حملات پیاپی دشمن تا مدتها مقاومت كنند.

پس از ناامیدی دشمن از تسخیر اهواز، رژیم بعث عراق  سخت به فتح سوسنگرد دل بسته بود تا رویای قادسیه را تكمیل كند و برای دومین بار به آن شهر مظلوم حمله كرد و سه روز تانك های حزب بعث  شهر را در محاصره گرفتند . روز سوم تعدادی از آنها توانستند به داخل شهر راه یابند.  چمران از محاصره تعدادی از یاران و رزمندگان شجاع خود در آن شهر سخت بر آشفته بود، با فشار و تلاش خود و مقام معظم رهبری، ارتش را آماده کرد كه برای اولین بار دست به یك حمله گسترده وحماسه آفرین و نابرابر بزنند و خود نیز نیروهای مردمی و سپاه پاسداران را در كنار ارتش سازماندهی كرد و با نظامی نو و شیوه ای جدید از جانب جاده اهواز سوسنگرد به دشمن یورش بردند.

شهید چمران در پست جدید، برای تغییر و تحول ارتش از یک نظام طاغوتی، به یک سلسله برنامه‏ های وسیع بنیادی دست زد که پاک‏سازی ارتش و پیاده کردن برنامه ‏های اصلاحی از این قبیل است تا به یاری خدا و پشتیبانی ملت، ارتشی به وجود آید که پاسدار انقلاب و امنیت استقلال کشور باشد و رسالت مقدس اسلامی ما را به سرمنزل مقصود برساند.

گفتنی است دکتر مصطفی چمران در اولین دوره انتخابات مجلس شورای اسلامی، از سوی مردم تهران به نمایندگی انتخاب شد و تصمیم داشت در تدوین قوانین و نظام جدید انقلابی، به خصوص در ارتش، حداکثر سعی و تلاش خود را بکند تا ساختار گذشتة ارتش به نظامی انقلابی و شایسته ارتش اسلامی تبدیل شود.

در سی ام خرداد ماه ۱۳۶۰ یعنی یک ماه پس از پیروزی ارتفاعات الله اکبر، چمران در جلسه فوق العاده شورای عالی دفاع در اهواز با حضور مرحوم آیت الله اشراقی شرکت و از عدم تحرک و سکون نیروها انتقاد کرد و پیشنهاد‌های نظامی خود را از جمله حمله به بستان ارائه داد. این آخرین جلسه شورای عالی دفاع بود که در آن شرکت داشت و فردای آن روز، روز غم انگیز و بسیار سخت و هولناکی بود.

در سحر گاه سی و یکم خرداد ۱۳۶۰، ایرج رستمی فرمانده منطقه دهلاویه به شهادت رسید و شهید دکتر چمران بشدت از این حادثه افسرده و ناراحت بود. غمی مرموز همه رزمندگان ستاد، بخصوص رزمندگان و دوستان رستمی را فرا گرفته بود. شهید چمران، یکی دیگر از فرماندهانش را احضار کرد و خود، او را به جبهه برد تا در دهلاویه به جای رستمی معرفی کند. در لحظه حرکت، یکی از رزمندگان با سادگی و زیبایی گفت: «همانند روز عاشورا که یکایک یاران حسین (ع) به شهادت رسیدند، عباس علمدار او (رستمی) هم به شهادت رسید و اینک خود او آماده حرکت به جبهه است.»

بطرف سوسنگرد به راه افتاد و در بین راه مرحوم آیت الله اشراقی و شهید تیمسار فلاحی را ملاقات کرد. برای آخرین بار همدیگر را دیدند وبه حرکت ادامه دادند تا اینکه به قربانگاه رسیدند. چمران همه رزمندگان را در کانالی پشت دهلاویه جمع کرد، شهادت فرمانده شان را به آن‌ها تبریک و تسلیت گفت و با صدایی محزون و گرفته از غم فقدان رستمی، ولی نگاهی عمیق و پر صلابت گفت: «خدا رستمی را دوست داشت و برد و اگرخدا ما را هم دوست داشته باشد، می‌برد.»

سرانجام خداوند نیز ثابت کرد که او را نیز دوست دارد و به سوی خود فرا خواند. مصطفی چمران در آن منطقه در حین سرکشی به مناطق و خطوط مقدم بر اثر اثابت ترکش خمپاره‌های دشمن به شهادت رسید.